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全球首款！中國(guó)生物制藥SHP2-PROTAC憑借新型制藥技術(shù)破解“不可成藥”靶點(diǎn)難題
發(fā)布時(shí)間：2025-04-28
近日，備受矚目的2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)在芝加哥舉行，中國(guó)生物制藥（1177.HK）下屬企業(yè)北京泰德制藥披露了全球首款進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)階段、靶向SHP2的PROTAC降解劑——TRD209的臨床前研究結(jié)果。通過(guò)新型制藥技術(shù)，曾被認(rèn)為“不可成藥”的SHP2靶點(diǎn)，在急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）模型中展現(xiàn)出巨大的開(kāi)發(fā)潛力。
SHP2潛力靶點(diǎn)“遇冷”的背后
SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的一員，通過(guò)參與RAS /ERK、JAK/STAT 等多種致癌信號(hào)通路及PD-1/PD-L1信號(hào)通路，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，有望成為治療多種癌癥的有效靶點(diǎn)[1-5]。但全球多個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的SHP2小分子抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)程并不順利，盡管有的通過(guò)與其他藥物（如MEK抑制劑、KRAS抑制劑等）聯(lián)用仍在活躍階段，但獲益表現(xiàn)并不理想。
研究表明，SHP2蛋白通過(guò)“雙機(jī)制”驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展是其難以用小分子抑制劑靶向干預(yù)的主要原因：SHP2蛋白不僅具有磷酸酶依賴(lài)酶催化活性，還具有磷酸酶非依賴(lài)活性，即便通過(guò)抑制劑限制其磷酸酶活性，SHP2仍會(huì)通過(guò)非酶途徑激活下游信號(hào)通路繼續(xù)發(fā)揮作用[5]。當(dāng)下，SHP2仍是藥物研發(fā)領(lǐng)域中尚未攻克的靶點(diǎn)之一。
PROTAC改寫(xiě)不可成藥靶點(diǎn)規(guī)則
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在與人體疾病相關(guān)的致病蛋白中，超80%的蛋白難以被傳統(tǒng)小分子抑制劑干預(yù)，這些蛋白通常被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是一種針對(duì)“不可成藥”蛋白的突破性藥物研發(fā)策略，可特異性識(shí)別靶蛋白，利用細(xì)胞內(nèi)固有的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）降解靶蛋白，以達(dá)到治療疾病的目的[6]。
PROTAC不僅具有較強(qiáng)的蛋白降解活性，其獨(dú)特的回收機(jī)制使得只需少量 PROTAC分子就能實(shí)現(xiàn)對(duì)目的蛋白的高效抑制[7-9]。此外，PROTAC可以通過(guò)靶向靶蛋白上的多個(gè)位點(diǎn)來(lái)克服耐藥性，降低可能產(chǎn)生耐藥性的突變的可能性。PROTAC技術(shù)自2001年首次提出后發(fā)展迅速，已成為多個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)藥物的主要研究方向，在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
TRD209臨床前研究“成績(jī)亮眼”
TRD209是全球首款進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)階段、靶向降解SHP2蛋白的PROTAC藥物，旨在通過(guò)糾正血液腫瘤的異常分化和抑制小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)治療急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）的目標(biāo)。
《CSCO惡性血液病診療指南（2024）》建議符合條件的AML患者首選參與臨床研究[10]，凸顯了現(xiàn)有治療手段無(wú)法滿足的臨床需求?；熑允钱?dāng)下兩類(lèi)疾病的一線治療方案，但患者復(fù)發(fā)率高，常伴有骨髓抑制、腹瀉和嘔吐等不良反應(yīng)，AML及廣泛期SCLC的5年生存率僅為29.5%和5%。
此次大會(huì)公布的體外研究[11]表明，TRD209能以劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式選擇性降解靶SHP2蛋白。小鼠體內(nèi)研究[11]進(jìn)一步驗(yàn)證，TRD209在AML的CDX（人源腫瘤細(xì)胞系異種移植）模型中，1mg/kg劑量可使MV411模型皮下腫瘤完全消退，腫瘤生長(zhǎng)抑制率（TGI）達(dá)100%。在AML原位PDX（患者來(lái)源腫瘤異種移植）模型中，0.2mg/kg劑量可有效清除血液、脾臟和骨髓中的白血病細(xì)胞。SCLC在體外培養(yǎng)中表現(xiàn)出與白血病相似的懸浮生長(zhǎng)特性，病理特征也與血細(xì)胞類(lèi)似，研究發(fā)現(xiàn)TRD209對(duì)SCLC同樣具有抗腫瘤活性。
作為全球首款進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段的SHP2-PROTAC藥物，TRD209研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)有望克服SHP2抑制劑的局限性，成為重磅級(jí)別的全新抗癌藥物，造福廣大患者。
參考文獻(xiàn)：
[1]MARTIN E, AGAZIE Y M. SHP2 potentiates the oncogenic activity of β-catenin to promote triple-negative breast cancer. Mol Cancer Res,2021.19(11):1946-1956.
[2]MAINARDI S, MULERO-SANCHEZ A, PRAHALLAD A, et al. SHP2 is required for growh of KRAs-mutant non-sma-cell lung cancer in vivo[J]. Nat
MMed,2018,24(7):961-967.
[3] LEE Y J, SONG H, YOON Y J, et al. Ethacryic acid inhibits STAT3 activity through the modulation of SHP2 and PTP1B tyrosine phosphatases in DU145 prostate carcinoma cells[J]. Biochem Pharacol，2020.175:113920.
[4] 金宇恒,于曉麗,張競(jìng)宇,等.基于不可成藥靶點(diǎn)的蛋白降解靶向嵌合體的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2023,33(10):752-769.
[5] Wu X, Xu G, Li X, et al. Small Molecule Inhibitor that Stabilizes the Autoinhibited Conformation of the Oncogenic Tyrosine Phosphatase SHP2. J Med Chem. 2019 Feb 14;62(3):1125-1137.
[6] Guo W, Xu Q. Phosphatase-independent functions of SHP2 and its regulation by small molecule compounds. J Pharmacol Sci. 2020 Nov;144(3):139-146.
[7] Bekes M, Langley D R, Crews C M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue[J]. Nat Rev Drug Discov, 2022,21(3):181-200.
[8] Carmony K C, Kim K B. PROTAC-induced proteolytic targeting[J]. Methods Mol Biol,2012,832:627-638.
[9] Ishikawa M, Tomoshige S, Demizu Y, et al. Selective Degradation of Target Proteins by Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs[J]. Pharmaceuticals (Basel).2020,13(4).
[10] CSCO惡性血液病診療指南, 2024 p70.
[11] Junrong Liu, Liying Zhou， Xiaobo Li， Wenming Li, et al. Revolutionizing cancer treatment with the first SHP2 ProTAC. 2025 AACR.
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